Vincent D'Onofrio est né à Brooklyn, Ney York et a grandi à Hawaii, dans le Colorado et en Floride. Il revint finalement à New York pour étudier la comédie à l'American Stanislavski Theatre avec Sharon Chatten de l'Actors Studio. On le retrouve notamment sous les traits de Wilson Fisk dit Le Caïd l'ennemi de Charlie Cox dans Marvel's Daredevil.